نکات مهم در مورد سفالوسپورینها / اطلاعاتی در مورد مصرف سفالوسپورینها
سفالوسپورینها داروهای بتا-لاکتامی هستند که عملکردشان مشابه پنی سیلین است بدین معنی که باکتریو سید (کشنده باکتری) بوده و از اتصال متقاطع پپتیدو گلیکان جلوگیری به عمل می‌آورند، ولی از لحاظ ساختمانی با پنی سیلین‌ها تفاوت دارند.
سفالوسپورینها دارای یک حلقهٔ شش عضوی در کنار حلقهٔ بتا- لاکتام بوده که بر روی دو جایگاه آن در هستهٔ ۷- سفالوسپورانیک اسید، بنیانهایی قرار گرفته‌اند، در حالی که پنی سیلین‌ها یک حلقهٔ ۵ عضوی دارند که تنها بر روی یک جایگاه آن، بنیانهایی قرار گرفته‌است.
طبقه بندی سفالوسپورینها
سفالوسپورین نسل اول (مؤثرتر بر کوکسی گرم مثبت) مانند سفالکسین، سفازولین و سفالوتین(تزریقی وریدی)
سفالوسپورین نسل دوم مانند سفوتتان و سفوکسیتین(مؤثر بر بی هوازی ها)، سفاکلر و سفوروکسیم(مؤثر بر هموفیلوس و موراکسلا)
سفالوسپورین نسل سوم (مؤثر بر گرم منفی ها): مانند سفیکسیم، سفتریاکسون، سفتازیدیم و سفتیزوکسیم (تزریقی وریدی و عضلانی)
سفالوسپورین نسل چهار (اثر بر گرم مثبت در حد نسل اول و اثر بر گرم منفی در حد نسل سوم): مانند سفپیم
امروزه سفالوسپورینهای نسل پنجم مانند Ceftaroline نیز ساخته شده اند. به عنوان یک قانون کلی داروهای نسل اول اثر بهتری بر روی ارگانیسم های گرم مثبت دارند و نسل های بعدی بر روی ارگانیسم های هوازی گرم منفی مؤثرتر هستند.
مکانیسم اثر
سفالوسپورین نسل اول از طریق مهار سنتز دیواره سلول باکتری موجب ناپایداری اسموتیک باکتری شده و آثار باکتریسیدی دارند.
سفالوسپورین نسل چهار باعث مهار سنتز پپتیدوگلیکان ها در دیواره سلولی باکتری ها میشود و در مقابل هیدرولیز بتالاکتاماز باکتری های گرم منفی مقاوم تر است.
ویژگیهای کلی
هرچه از نسل اول به نسل چهارم پیش رویم گسترش طیف اثر بر ضد گرم‌منفی افزایش و بر گرم‌مثبت ها کاهش می‌یابد. به طور مشخص سفالوسپورینهای نسل اول علیه استافیلوکوک اورئوس و گونه های استرپتوکوکوس خیلی فعال هستند، در حالی که فعالیت بر گرم منفی ها محدود شده به پروتئوس میرابیلیس، اشرشیاکولی و کلبسیلا پنومونیا که می توان جهت آسانی یادآوری مختصراً آنرا پنومونی PEK نامید. سفالوسپورین های نسل دوم دارای فعالیت کمتری بر باکتری‌های گرم مثبت نسبت به سفالوسپورین نسل اول هستند اما، فعالیت بیشتری در برابر گرم منفی‌هایی مثل(هموفیلوس آنفلوآنزا و نایسریامننژییتیدیس) بعلاوهٔ ارگانیسم‌های PEK هستند(HNPEK).
در میان باکتری های گرم منفی، سفالوسپورین های نسل سوم گونه های سراشیا را نیز پوشش می دهند . بنابراین ارگانیسم های(HNPEKS) را در بر می گیرند.
در پایان فعالیت سفالوسپورین های نسل چهارم گسترش پیدا کرده تا آن جاکه گونه های انتروباکتر و سیتروباکتر را در بر می گیرد (HEN-PECKS). سفتازیدیم و سفپیم تنها دو سفالوسپورینی هستند که فقط علیه سودمونا آئروژینوزا فعالیت می کنند.
سفالوسپورین های نسل سوم و چهارم علیه بیشتر استافیلوکوک ها فعال هستند اما این فعالیت کمتر از سفالوسپورین های نسل اول است با این حال سفتازیدیم فعالیت ضد استافیلوکوک خیلی ضعیفی دارد. سفالوسپورینها به صورت خوراکی(PO) و تزریق وریدی (IV) در دسترس هستند.
خواص دارویی سفالوسپورین ها در کل خانواده با استنثناهای کمی مشابه است . سفالوسپورین ها به خوبی در بیشتر بافت های بدن توزیع می شوند به جز CSF، پروستات و چشم. با این حال سفالوسپورین های نسل سوم و چهارم در صورت التهاب مننژ تجمع مناسبی در CSF دارند.
اکثریت سفالوسپورین ها به جز سفتریاکسون از طریق ترشح فعال توبولی دفع کلیوی دارند. از آن جایی که سفتریاکسون دفع غیر کلیوی دارد، نیازمند تعدیل دوز در بیماران بانارسایی کلیوی نیست. دفع یک نیمه عمر برای سفالوسپورین ها(اکثراً) یک تا۲ ساعت است، به جز سفوتتان که ۳ ساعت است و سفکسیم که ۴ ساعت است و سفتریاکسون که ۸ ساعت است
ساختار شیمیایی
سفالوسپورین ها نسبت به بسیاری از بتالاکتامازهای باکتریها از پنی سیلین پایدارتر هستند و لذا معمولاً طیف فعالیت گسترده تری دارند . سفالوسپورین ها علیه آنتروکوکها و لیستریامنوسیتوژنها مؤثر نیستند . تولید انواع مختلفی با هسته مشترک( ۷- آمینوسفالوسپورانیک اسید )، ساخت سفالوسپورین های متعدد با ویژگی های متفاوت را میسر ساخته است .
هسته سفالوسپورین ها، ۷ آمینوسفالوسپورانیک اسید شباهت زیادی به ۶ آمینوپنی سیلانیک اسید دارد . فعالیت ضد میکروبی ذاتی سفالوسپورین های طبیعی اندک است، ولی اتصال گروههای مختلف R۱ و R۲ داروهایی با اثرات درمانی خوب و اثرات سمی کم را بوجود آورده است .
سفالوسپورین ها وزن مولکولی ۴۰۰ تا ۴۵۰ دارند آنها محلول در آب و در مقابل تغییرات PH و درجه حرارت نسبتاً پایدار هستند .
عوارض جانبی
الرژی : کهیر ، خارش ، کم خونی همولیتیک ، متی سیلین ( نفریت ) ، نفسیلین ( نوتروپنی ) ، امپی ( راش ) .
اختلالات گوارشی : خوراکی بویژه امپی موجب تهوع و کولیت پسودوممبرانو میشود .
عوارض کاتیونی : در دوزهای بالا سبب هیپرناترمی یا هیپرکالمی .
سفالوسپورين ها : اکثرا تزریقی و دفع كليوي ولي برخي توسط صفرا ( سفوپرازون و سفتریاکسون ) دفع ميشوند . فقط نسل سوم از BBB عبور ميكنند . مكانيسم عمل و مقاومت شبيه پني سيلين است . اغلب بر گرم منفي ها موثرند .
12/84 ) كاربرد باليني : استاف مقاوم به متی سیلین به سفالو هم مقاوم است .
1/ نسل اول : سفالكسين / سفالوتين / سفازولين . موثر بر کوکسی گرم + ( استاف و استرپ ) و انواع Ecoli و کلبسیلا . غیر موثر بر گرم – و مقاوم به متی سیلین .
2/ نسل دوم : سفوتتان / سفوكستين / سفوروكسيم / سفاكلور . فعالیت وسیع علیه گرم منفی ها ولی بی اثر بر گرم مثبت ها . سفوتتان و سفوکستین ( باکتروئید ) و سفورکسیم و سفاکلور ( هموفیلوس و موراکسیلا ) .
3/ نسل سوم : توانايي نفوذ خوب به BBB بجز سفوپرازون و سيفكسيم . موثر بر گرم منفی مقاوم به بتالاکتام . غیر موثر بر انتروباکتر . سفوتاکسیم و سفتریاکسون موثرترین بر پنوموکوک مقاوم به پنی سیلین . سفتازیدیم علیه پسودوموناس . سفتی زوکسیم علیه باکتروئید . SD سفتریاکسون در اوتیت میانی معادل 10 روز اموکسی است .
4/ نسل چهارم : سفپايم . اثر بر گرم مثبتها و منفی ها ( مخلوط نسل اول و سوم ) .
ازترئونام : منوباكتام موثر عليه باسیلهای گرم منفی ( كلبسيلا و پسودوموناس و سراشیای مقاوم به بتالاکتام ) و بي اثر بر گرم + و بي هوازيها .
كارباپنم ها : ايمي پنم / مروپنم . حساس به بتالاکتامازها و موثر بر گرم مثبتها ( پنوموکک مقاوم به پنی سیلین ) و باسیلهای گرم منفي و بي هوازي . ایم پنم انتخابی در انتروباكتر مقاوم . ایمی پنم همراه سیلاستاتین ( مهار کننده انزیم دی هیدروپپتیداز ) تجویز میشود . عوارض ایمی پنم گوارشی ، پوستی و در CNS است .
مهار كننده هاي بتالاكتاماز : كلاوولانيك اسيد ، سولباكتام و تازوباكتام . همراه پنیسیلینهای قابل تجزیه تجویز میشوند . مزیت مهار انزیم پنیسلیناز ( بتالاکتاماز ) .
در کل سفالوسپورینها بسیار خوب تحمل می شوند. بیش‌ترین و شایع‌ترین تأثیرات مضر آنها واکنشهای افزایش حساسیت مثل راش‌های پوستی، تب و آنمی همولیتیک است.
واکنش متقاطع بین پنی‌سیلین و سفالوسپورین به میزان ۱۰-۵ درصد است. اگر چه بعضی از بیماران با سابقه آلرژی به پنی سیلین ممکن است سفالوسپورین را تحمل کنند، اما بیماران با سابقهٔ شوک آنافیلاکسی به پنی‌سیلین نباید سفالوسپورین را مصرف کنند.
سفتریاکسون در صفرا ته‌نشین میشود و باعث ایجاد سنگهای کاذب صفرا در اثر رسوب دارو می گردد. این اتفاق (رسوب در صفرا) زمانی رخ می دهد که دارو با میزان(دوز) بالا مصرف گردد. سفتریاکسون و سفوتاکسیم دو داروی نسل سوم سفالوسپورینها برای درمان تجربی مننژیت باکتریایی مورد استفاده قرار می گیرند، زیرا موثرترین عامل بر ضد استرپتوکوک پنومونیه است. سفوتتان دارای گروه فنیل تیوتترازول است که مانع سنتز ویتامین K در خون می شود و در نتیجه پروترومبین خون کاهش یافته و ایجاد خونریزی می‌کند. علاوه بر این زمانی که با داروهای دارای الکل مصرف شوند واکنشهای شبیه دی سولفیرام ایجاد می‌کنند.
سایر مهارکننده های سنتز دیواره سلولی :
وانكومايسين : باکتریسید ( کشنده ) و طيف اثر محدود و در گرم مثبت مقاوم به دارو ( استاف مقاوم به متي سيلين ( MRSA ) ، پنوموكك و انتروكوك مقاوم به پني سيلين / كوليت پسودوممبرانو خوراکی و پيشگيري از اندوكارديت در افراد حساس به پني سيلين . جذب خوراكي ندارد ولي در كوليت ميشود خوراكي مصرف شود . بدون تغيير از ادرار دفع ميشود . در اختلال کلیوی تعدیل می خواهد .
فسفومایسین : در عفونتهای مقاوم به بتالاکتاماز و کینولونی اثرات سینرژیک دارد .
باسيتراسين : به علت سميت شديد كليوي فقط مصرف موضعي دارد . مراحل پایانی ساخت دیواره سلولی گرم مثبتها را مختل می کند .
سيكلوسرين : بدليل سميت عصبي زياد ( لرزش ، تشنج و سایکوز ) فقط در سل مقاوم به داروي خط اول .
داپتومایسین : لیپوپپتید حلقوی جدید با طیف اثر مشابه وانکومایسین ولی موثر بر انتروکوکها و استاف مقاوم به وانکو . دفع کلیوی . عارضه اصلی میوپاتی ( بررسی منظم کراتین فسفوکیناز ) است .
اندیکاسیون مصرف آنتی بیوتیک های Cefazolin, Cephalexin, Cephalothin
امروزه مصرف این سفالوسپورین های نسل اول، به درمان آبسه های پوستی( بافت های نرم) و عفونت های ادراری محدود شده است. فرم خوراکی این آنتی بیوتیک ها را نباید برای عفونت های تهدید کننده سیستمیک تجویز کرد.
نکات قابل توصیه به بیماردر مورد سفالوسپورین ها :
سفالوسپورین ها آنتی بیوتیك هایی با طیف اثر گسترده هستند. طیف اثر این داروها شبیه یكدیگر است ،مگر در موارد خاصی كه اثر آنها بر یك میكروارگانیسم ویژه با یكدیگر تفاوت دارد.
مكانیسم اثر سفالوسپورین ها شبیه پنی سیلین هاست .این داروها در درمان سپتی سمی،پنومونی ،مننژیت ،عفونتهای مجاری صفراوی التهاب ،پرده صفاق و عفونتهای مجاری ادراری مصرف می شوند.
سفالوسپورین ها به طور گسترده در بافتها و مایعات بدن منتشر می شوند. مهمترین عارضه جانبی سفالوسپورین ها نیز حساسیت مفرط است .حدود 10 درصد از بیمارانی كه به پنی سیلین ها حساسیت دارند، به سفالوسپورین ها نیز آلرژی دارند.خونریزی به علت تداخل در عملكرد فاكتورهای انعقادی خون با مصرف تعدادی از سفالوسپورین ها دیده شده است.
سفالوسپورین ها موجود در بازار دارویی ایران از نسل اول (سفازولین ،سفالوتین و سفالكسین) و از نسل سوم (سفوتاكسیم و سفتازیدیم) هستند.
بهترین آنتی بیوتیک ها برای درمان مننژیت خردسالان
این دو آنتی بیوتیک( معمولا با همراهی وانکومایسین و آمپی سیلین) اولین گزینه برای درمان مننژیت از سن سه ماهگی به بالا می باشند.
مزیت تجویز داروی Cefepimeاز نسل چهارم، نسبت به هم خانواده های سفالوسپورین خود از نسل سوم
این سفالوسپورین نسل چهارم، علاوه بر بسیاری از مزایایی که سفالوسپورین های نسل سوم دارند، بر روی خانواده انتروباکتریاسه( عامل عفونت های روده ای، ادراری، تنفسی و …….) نیز موثر است. با عدم تجویز بی رویه آنتی بیوتیک های وسیع الطیف جدید،جلوی ایجاد مقاومت میکروبی را بگیریم.
بازتاب:آیا استامینوفن انسان را شجاع می‌کند؟